Morbo della mucca pazza: nuovo modello atomistico per la comprensione della progressione della malattia.

Le malattie da prioni sono malattie neuro-degenerative infettive caratterizzate da un esito invariabilmente letale che sono causate da un agente infettivo proteico chiamato “prione” tra cui l’encefalopatia spongiforme bovina (BSE, nota anche come “malattia della mucca pazza”) nei bovini e la corrispondente malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) negli esseri umani.

I prioni non sono ne virus ne microorganismi, ma proteine privi di acidi nucleici e quindi di informazione genetica, copie di glicoproteine PrPc endogene normali che a causa di modificazioni strutturali endogene assumono una conformazione sbagliata PrPSc che sono a loro volta in grado di convertire altre proteine normali in proteine malate e portare alla malattia. Provocano malattie letali malattie nervose degenerative, caratterizzate dalla presenza in determinate aree cerebrali di gruppi di neuroni intensamente vacuolizzati (ad aspetto spugnoso) e di placche amiloidi “tipo Alzheimer” con assenza di ogni reazione infiammatoria. La più nota nell’uomo è appunto quella responsabile della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD). L’evento centrale della malattia è la conversione di PrPC, una proteina con una funzione sconosciuta, in una isoforma malripiegata (PrPSc) che si accumula nel sistema nervoso centrale degli individui affetti.

Ora, un gruppo di studio dell’Istituto Telethon Dulbecco presso l’Università di Trento, guidato da Emiliano Biasini, in collaborazione con l’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (Infn) è riuscito per la prima volta a ricostruire il modo in cui queste proteine si replicano.

“Abbiamo combinato diversi dati sperimentali e tecniche computazionali” – spiegano i ricercatori autori dello studio – “per costruire il primo modello di Props basato sulla risoluzione atomica, plausibile, basato sull’architettura della proteina 4RβS. La stabilità di questo nuovo modello di PrPSc, valutata dalle simulazioni di Molecular Dynamics (MD), è risultata paragonabile a quella del dominio formante il prione di Het-s, un solenoide β che si trova in natura. È importante sottolineare che la disposizione 4RβS ha permesso la prima simulazione della sequenza di eventi alla base della conversione PrPC in PrPSc. Questo studio fornisce il modello più aggiornato, sperimentalmente guidato e fisicamente coerente di PrPSc, insieme a una ricostruzione senza precedenti del meccanismo alla base della propagazione auto-catalitica dei prioni”.

“Il modello che abbiamo creato ci ha permesso di eseguire la prima ricostruzione di come l’informazione codificata nella conformazione di una proteina potesse essere propagata in modo direzionale” – concludono i ricercatori – “un concetto direttamente alla base della natura infettiva dei prioni”.

Grazie a questo nuovo studio si è fatto un altro passo avanti per la comprensione dei meccanismi molecolari alla base di queste temibili e letali, anche se relativamente rare, malattie.

Link all’articolo originale: “Full atomistic model of prion structure and conversion“. PLoS Pathog. 2019 Jul 11;15(7).